罗氏Kadcyla国内申请上市国内ADC空白何时能填补？

罗氏Kadcyla国内申请上市国内ADC空白何时能填补？

3月27日，罗氏靶向抗癌药Kadcyla（trastuzumabemtansine，恩美曲妥珠单抗）在中国的上市申请获得CDE承办，受理号为JXSS1900013。

Kadcyla是一种HER2靶向疗法，于2013年获批上市，是首个也是唯一一个获批作为单一制剂用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗（单独或联合治疗）的HER2阳性转移性乳腺癌患者的抗体药物偶联物（ADC）。该药由曲妥珠单抗（trastuzumab，赫赛汀活性药物成分）与ImmunoGen公司细胞毒制剂DM1通过一种稳定的链接子二联而成，将DM1递送至HER2阳性乳腺癌细胞。

开发难度大，ADC研究不明朗

抗体偶联药物（Antibodydrugconjugates，ADC）是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。

虽然ADC的发现将抗体的特异性和小分子的高杀伤性结合在一起，旨在摆脱高杀伤力小分子药物严重的副作用，但是由于ADC药物结构复杂，且不同ADC药物设计之间存在较大差异，即使同一靶点的不同药物，由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分子的不同，其毒性的差异显而易见。

2000年，全球首个抗体偶联药物Mylotarg被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，该药由辉瑞开发。但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，被迫于2010年撤市。

Mylotarg的撤市为本就不明朗的ADC药物研究更蒙上了一层阴影。不过，Mylotarg撤市期间，又有3款ADC药物先后获得FDA批准上市：

2011年，武田/SeattleGenetics联合开发的Adcetris（brentuximabvedotin）获得FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤；

2013年，罗氏的Kadcyla（adotrastuzumabemtansine）获得FDA批准用于治疗HER2+乳腺癌；

2017年8月，惠氏/辉瑞的Besponsa（inotuzumabozogamicin）获得FDA批准用于单药治疗复发或难治性的CD22+成人B细胞前驱急性淋巴细胞白血病。

2017年9月，Mylotarg再度获得FDA批准用于治疗新确诊的CD33+成人急性髓性白血病，以及对初始治疗无应答的2岁以上儿童的难治性CD33+成人急性髓性白血病。Mylotarg重获新生也让目前市场上的ADC药物达到了4个，辉瑞也是同时拥有2款ADC药物的企业。

自2000年首个ADC药物上市至今，仅有4款ADC药物上市，其开发难度可想而知，试验失败的消息更是时有传出。就在本月初，ImmunoGen宣布其在研ADC新药MirvetuximabSoravtansin治疗III期临床试验未能抵达主要终点。继Eisai和Merckamp;Endocyte后，Immunogen不幸成为第三家在靶点叶酸受体alpha;上栽跟头的公司。

上药amp;复旦张江领衔国内ADC研究

目前国内在ADC药物的研究方面进展较快的企业是上海医药和复旦张江共同开发的注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体MCCDM1偶联剂（B003）。

B003由上海医药全资子公司上海交联药物研发有限公司联合开发，于2014年7月启动立项，2017年4月完成临床前研究，向国家药监局提交临床试验申请。2017年6月30日，该药物临床试验申请获得国家药监局正式受理，并于2018年4月收到药物临床试验批件。

2019年3月21日，上海医药首次公示恩美曲妥珠单抗（B003）临床试验方案，登记号CTR20190405，该I期临床计划在HER2阳性的乳腺癌患者中展开。主要研究目的为评估B003在HER2阳性的转移或复发性乳腺癌患者中的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；评估B003在HER2阳性的转移或复发性乳腺癌患者中的安全性和耐受性。次要研究目的为评估B003在HER2阳性的转移或复发性乳腺癌患者中的药代动力学特征，免疫原性，初步疗效，确定B003在后期研究中的推荐剂量。该临床试验进展值得后续关注！

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